¿qué es un inhibidor en farmacología?
Inhibición enzimática reversible
Los inhibidores enzimáticos son moléculas o compuestos que se unen a las enzimas y provocan una disminución de su actividad. Un inhibidor puede unirse a una enzima e impedir que un sustrato entre en el sitio activo de la enzima y/o que la enzima catalice una reacción química. Hay dos categorías de inhibidores.
Los inhibidores también pueden estar presentes de forma natural y pueden participar en la regulación del metabolismo. Por ejemplo, la retroalimentación negativa causada por los inhibidores puede ayudar a mantener la homeostasis en una célula. Otros inhibidores de enzimas celulares son las proteínas que se unen específicamente a un objetivo enzimático y lo inhiben. Esto es útil para eliminar enzimas dañinas como las proteasas y las nucleasas.
Los inhibidores reversibles pueden unirse a las enzimas a través de interacciones no covalentes débiles, como los enlaces iónicos, las interacciones hidrofóbicas y los enlaces de hidrógeno. Dado que los inhibidores reversibles no forman ningún enlace químico ni reaccionan con la enzima, se forman rápidamente y pueden eliminarse con facilidad; así, el complejo de la enzima y el inhibidor se disocia rápidamente, en contraste con la inhibición irreversible.
Inhibidor no competitivocompuesto químico
Los inhibidores enzimáticos son moléculas que se unen a las enzimas y disminuyen su actividad. Dado que el bloqueo de la actividad de una enzima puede matar a un patógeno o corregir un desequilibrio metabólico, muchos fármacos son inhibidores enzimáticos. También se utilizan como herbicidas y pesticidas. No todas las moléculas que se unen a las enzimas son inhibidores; los activadores enzimáticos se unen a las enzimas y aumentan su actividad enzimática.
La unión de un inhibidor puede impedir que un sustrato entre en el sitio activo de la enzima y/o impedir que la enzima catalice su reacción. La unión de un inhibidor puede ser reversible o irreversible. Los inhibidores irreversibles suelen reaccionar con la enzima y modificarla químicamente. Estos inhibidores modifican los residuos de aminoácidos clave necesarios para la actividad enzimática. En cambio, los inhibidores reversibles se unen de forma no covalente y se producen diferentes tipos de inhibición dependiendo de si estos inhibidores se unen a la enzima, al complejo enzima-sustrato o a ambos.
Muchas moléculas farmacológicas son inhibidores de enzimas, por lo que su descubrimiento y mejora es un área activa de investigación en bioquímica y farmacología. Un inhibidor enzimático medicinal suele juzgarse por su especificidad (su falta de unión a otras proteínas) y su potencia (su constante de disociación, que indica la concentración necesaria para inhibir la enzima). Una especificidad y una potencia elevadas garantizan que un fármaco tendrá pocos efectos secundarios y, por tanto, una baja toxicidad.
Mecanismo de inhibición enzimática
Las acciones de muchos fármacos implican la inhibición de enzimas. Un ejemplo de ello son los inhibidores de las monoaminooxidasas (MAO) y las colinsterasas (ChE), que se han utilizado con diversos fines farmacológicos. Esta revisión describe los principios y enfoques clave para la determinación fiable de las actividades enzimáticas y la inhibición, así como algunos de los métodos que se utilizan actualmente para tales estudios con estas dos enzimas. Se discute su aplicabilidad y las posibles dificultades derivadas de su uso inadecuado. Dado que la potencia de los inhibidores se evalúa con frecuencia en términos de la cantidad necesaria para obtener una inhibición del 50% (el valor IC50), también se consideran las relaciones entre ésta y el modo de inhibición, en términos de la información engañosa que puede proporcionar. La incorporación de más de una funcionalidad en la misma molécula para dar lugar a un ligando multiobjetivo (MTDL) requiere una evaluación cuidadosa para garantizar que los efectos específicos de la diana no se alteren significativamente y que el comportamiento cinético siga siendo tan favorable con el MTDL como con los componentes individuales. Estos factores se considerarán en términos de MTDLs recientemente desarrollados que combinan las funciones inhibidoras de la MAO y la ChE.
Fármacos inhibidores de enzimas
ResumenLa leucemia mielógena crónica (LMC) se caracteriza por la proteína de fusión oncogénica, la proteína quinasa BCR-ABL, contra la que se han desarrollado inhibidores clínicamente útiles. Un enfoque alternativo para tratar la LMC es degradar la proteína BCR-ABL. Recientemente, se han desarrollado potentes degradadores contra BCR-ABL conjugando dasatinib con ligandos para ubiquitinas ligasas E3. Dado que los degradadores contienen la fracción de dasatinib, también inhiben la actividad quinasa de BCR-ABL, lo que complica nuestra comprensión del impacto de la degradación de BCR-ABL por los degradadores en la inhibición del crecimiento de la LMC. Para abordar esta cuestión, elegimos DAS-IAP, como un potente degradador de BCR-ABL, y desarrollamos un degradador inactivo estructuralmente relacionado, DAS-meIAP, que inhibe la actividad quinasa pero no degrada la proteína BCR-ABL. El DAS-IAP mostró una actividad ligeramente más débil que el DAS-meIAP en la inhibición del crecimiento celular cuando las células de LMC fueron tratadas durante 48 h. Sin embargo, el DAS-IAP mostró una inhibición sostenida del crecimiento incluso cuando el fármaco fue retirado después del tratamiento de corta duración, mientras que el crecimiento de las células de LMC se reanudó rápidamente tras la retirada del DAS-meIAP y del dasatinib. En consecuencia, la supresión de los niveles de BCR-ABL y la señalización de la quinasa aguas abajo se mantuvieron tras la retirada de DAS-IAP, mientras que la señalización de la quinasa se recuperó rápidamente tras la retirada de DAS-meIAP y dasatinib. Estos resultados indican que el degradador de BCR-ABL muestra una inhibición más sostenida del crecimiento de las células de LMC que el inhibidor de la quinasa ABL.